1942年9月，晋西北军区改为晋绥军区，贺龙为司令员，关向应为政委，周士第为参谋长，甘泗淇为政治部主任。同年，贺龙任陕甘宁晋绥五省联防司令员，在延安工作。晋绥军区军事工作由周士第主持。

　　周士第和晋绥军区领导用3个多月的时间指挥武工队袭占敌据点50多个，改变了1000多个村庄的面貌，争取了100多个日伪村政权转变成为实际上为我方服务的“两面政权”，摧毁了敌伪村级政权800多个，进一步巩固扩大了晋绥抗日根据地。

　　1943年8月，周士第升任晋绥军区副司令员。这时，正值国民党顽固派准备掀起第三次反共高潮，抗日根据地面临着严重的威胁。周士第一面在部队里开展揭露国民党顽固派破坏团结、发动反共内战的阴谋活动，一面积极做好日军秋季“扫荡”的备战工作。

　　9月1日，日军五十九旅团、独立第三混成旅和大批伪军，疯狂进犯晋绥抗日根据地。在日伪进攻期间，周士第部署军区主力部队分散在各地，一方面协助农民加紧秋收，免遭日伪抢粮；另一方面寻找有利时机，狠狠打击敌人；并命令各地武工队和民兵采取“敌进我进”的战术，趁敌人倾巢而出之际，切断交通线，袭击敌据点。在此战术下，日伪“扫荡”部队很快陷入人民战争的汪洋大海中，处处被动，疲于奔命。在不断遭受打击的情况下，日军五十九旅团主力被迫退回原据点防守，只留下八十五大队继续“扫荡”。

　　9月27日，日军八十五大队企图偷袭驻山西兴县的八路军晋绥军区机关。周士第得到情报后，迅速率领军区机关人员掩护群众转移，让敌人扑了空。敌人不甘心失败，又向兴县周边其他地区“扫荡”，并于10月4日奔至黄河东岸的黑峪口，开炮轰击八路军一二跂师驻盘塘的河防部队，被八路军击退。当天傍晚，日军八十五大队又窜至赵家川口村。

　　周士第从得到的情报综合判断：虽然敌人武器先进，且有飞机随时支援，但士气低落。我军完全可集中兵力，歼灭这股孤军深入的敌人。

　　经过充分研究讨论后，周士第将他的作战计划迅速报告给中共中央晋绥分局和贺龙。分局和贺龙当即批示同意。周士第和八路军晋绥军区领导决定：在这股日伪军撤退时，集中近7个团的优势兵力，在民兵、游击队的配合下，采取沿途分段伏击、逐步消耗的策略，在运动战中最终全歼这股敌人。

　　10月5日，这股日伪军由赵家川口出发，行至小善畔村附近，和在高地上的八路军三个连发生战斗。八路军的三个连按照周士第的部署，逐步后撤，诱敌深入，将敌人诱到事前设下的伏击圈，对敌实行第一次包围。在民兵和群众的支援下，八路军打退了日伪军在飞机配合下的3次突围。

　　战斗中，周士第见敌人疯狂炮击西北，立即判断敌人想声东击西，于是连夜派出部队急行军赶到战场东南，又组成两个伏击圈。6月2日夜9时，大股敌人果然向东南突围，随后在刘家庄到康宁一带陷入八路军的第二次包围中。

　　双方激战至8日凌晨，日军开始向南突围，但逃窜至白文镇附近，遭民兵阻击，在周士第指挥下，八路军各团火速赶到，随即在花子村附近把敌人第三次包围起来。战斗至黄昏时分，日伪残部东逃至兴县东南20公里的甄家庄，爬上东南的高山固守，被追击而来的八路军第四次包围。敌机前来空投补给，但由于地形所限，补给物资多半不能落到敌人手里，反而被八路军缴获。周士第根据战场形势判断：敌人已被消耗过半，但困兽犹斗，为了减少己方的伤亡，决定“网开一面”，在其出逃过程中寻机歼灭敌人。他根据地形，再次准确判断日军可能突围的路线，并立即命令部队事先沿途设伏，并部署武工队在周边破坏公路，骚扰敌据点，使其他敌人无法前来增援。

　　一切就绪后，周士第命令三面围攻，仅放开东面诱敌出逃。日伪已连续被八路军围攻了三昼夜，见“有机可乘”，立即向东突围，刚刚逃至郑家岔喘息的时候，却发现被团团围困在山沟里，陷入了八路军的第五个包围圈。敌人发动5次突围，均被击退。周士第见时机成熟，指挥八路军、游击队、民兵发起全面进攻，战至11日拂晓，除几个和部队走散的敌人逃走外，这股日伪军被八路军全歼。（贾晓明）